科研成果 | 穆云松教授课题组ES&T：AI多任务学习破解液晶单体的PI3K/Akt信号通路扰动机制

近日，中国人民大学化学与生命资源学院穆云松教授团队，在环境领域顶级期刊Environmental Science & Technology发表题为“Mechanism-Based Multitarget Modeling for Pathway-Level Prediction of PI3K/Akt Signaling Perturbation Induced by Liquid Crystal Monomers”的研究论文（DOI: 10.1021/acs.est.6c00371）。论文第一作者为中国人民大学化学与生命资源学院博士生程佳威，穆云松教授为该文章的独立通讯作者。合作单位包括中国环境科学研究院（赵晓丽研究员、吴丰昌院士）、香港城市大学（何宇鹤副教授）、美国贝勒大学（Christie M. Sayes教授）及加拿大萨斯喀彻温大学（John P. Giesy教授）。该研究获国家自然科学基金（42277235、42430714）和香港研究资助局（11300723）等资助。

液晶单体（LCMs）作为一类新污染物，对细胞信号通路的扰动机制尚不清楚。本研究开发了一种通路导向的多靶点框架，用于表征信号网络层面的协同毒理学扰动。通过KEGG富集分析锁定PI3K/Akt信号通路——这一调控细胞生存、增殖、代谢和免疫的“总司令部”为关键扰动轴；继而，基于网络拓扑分析，从该通路上百个蛋白中精选出涵盖上游受体（如EGFR、VEGFR2）、中枢激酶（如PIK3CA、AKT1）和下游效应器（如BCL2、CDK2）的19个核心蛋白，形成覆盖“信号输入→中继放大→功能输出”全链条的最小监测集。

在此基础上，构建了多模态多任务深度学习模型——融合图神经网络、分子指纹和理化描述符，利用ChEMBL数据库中5.3万余个抑制剂、6.2万余条活性数据，同时预测19个靶点的抑制概率，模型精度均超0.85。将模型应用于1412种LCMs后，结果令人警醒：超过20%的LCMs被预测为EGFR和JAK1（关键免疫调控节点）的活性抑制剂，18%可抑制PIK3CA（通路的“油门踏板”）；部分LCMs对JAK1的抑制概率高达0.996，对VEGFR2达0.989。分子对接结果表明，对SYK、PIK3CA和HSP90AA1等靶点，超过29%~81%的LCMs的对接能超过了原共结晶配体。

为什么LCMs会“误伤”信号蛋白？研究通过三重结构解析工具（BRICS碎片拆解、PubChem指纹和结构聚类）揭示了三大“毒效元凶”：①多氟代芳香环——增强疏水性和静电相互作用；②环己烷/双环脂肪族骨架——刚性结构提升亲和力；③含氧基团（醚、酯）——提供氢键作用，增强结合特异性。将通路水平抑制谱与模拟基因本体富集分析相结合，发现多节点干扰与细胞周期阻滞、凋亡、免疫抑制和细胞迁移受损等生物学过程相关。人肺上皮A549细胞转录组分析进一步证实了LCMs对PI3K/Akt信号通路的扰动。

该研究不仅首次系统揭示了LCMs通过多靶点协同抑制扰动信号网络的分子机制，更建立了一套可迁移的通路级毒性评估框架——仅凭化学结构即可对新污染物进行快速风险画像，为绿色替代设计和优先管控清单制定提供了明确方向。这项成果标志着从“单靶点碎片化测试”到“通路级全景智能评估”的范式跃迁，对破解新污染物系统毒性数据缺失难题具有重要指导意义。

文章链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.est.6c00371

本团队在LCMs领域的系列工作：

·                     JW Cheng, YS Mu, et al. J. Hazard. Mater. 2025, 499, 140166.（DOI：10.1016/j.jhazmat.2025.140166）

·                     JW Cheng, YS Mu, et al. Crit. Rev. Environ. Sci. Technol. 2024, 54 (24), 1902-1919.（DOI：10.1080/10643389.2024.2373948）